Inibitori dell'isocitrato deidrogenasi nella terapia di induzione della leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi
In uno studio di fase I, in aperto, su 153 pazienti con nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta ( LMA ) e mutazioni dell'isocitrato deidrogenasi-1 ( IDH1 ) o IDH2, il trattamento con chemioterapia standard più gli inibitori IDH orali Ivosidenib ( Tibsovo ) ed Enasidenib ( Idhifa ) ha prodotto tassi di risposta elevati e significativi incrementi della sopravvivenza.
I tassi di remissione osservati con questi farmaci sono incoraggianti, specialmente in questa popolazione di pazienti anziani e ad alto rischio.
I tassi di sopravvivenza globale ( OS ) sono robusti, con una sopravvivenza del 75% o maggiore a 1 anno sia nei pazienti trattati con Ivosidenib che in quelli trattati con Enasidenib.
Le mutazioni IDH1 o IDH2 sono state osservate in circa il 15-20% dei pazienti con leucemia mieloide acuta e queste mutazioni sono bersaglio, rispettivamente, di Ivosidenib e di Enasidenib.
I farmaci sopprimono la produzione dell'oncometabolita 2-idrossiglutarato, portando a una risposta clinica.
Entrambi i farmaci sono approvati per il trattamento della leucemia mieloide acuta con mutazioni in IDH1/2 recidivante o refrattaria.
A) Sono stati presentati i risultati di uno studio che ha valutato la sicurezza e la tollerabilità di Ivosidenib ed Enasidenib, associate sia a Citarabina sia a Daunorubicina per il trattamento chemioterapico standard di induzione e consolidamento nei pazienti con malattia con, rispettivamente, mutazione IDH1 e IDH2.
I pazienti sono stati sottoposti a chemioterapia di induzione con Daunorubicina al dosaggio di 60 mg/m2/die oppure Idarubicina al dosaggio di 12 mg/m2/die per 3 giorni e Citarabina al dosaggio di 200 mg/m2/die per 7 giorni, in associazione a Ivosidenib 500 mg ( n = 60 ) o Enasidenib 100 mg ( n=93 ) una volta al giorno.
Dopo la terapia di induzione, i pazienti potevano ricevere fino a 4 cicli di terapia di consolidamento con Mitoxantrone ed Etoposide più l'inibitore IDH e quindi continuare la terapia di mantenimento.
I pazienti assegnati al trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche ( HSCT ) hanno sospeso il trattamento con l'inibitore IDH.
Quasi i due terzi dei pazienti avevano più di 60 anni. Circa un terzo aveva una leucemia mieloide acuta secondaria e, di questi pazienti, il 50% aveva ricevuto un precedente agente ipometilante.
Lo stato di rischio era principalmente intermedio e alto.
Le mutazioni concomitanti più comuni nei pazienti con una mutazione IDH1 sono state DNMT3A, NPM1, ASXL1 e BCOR; le mutazioni concomitanti più comuni nei pazienti con mutazione IDH2 sono state DNMT3A, SRSF2, ASXL1 e RUNX1.
Tutti i pazienti di entrambe le coorti hanno ricevuto terapia di induzione, circa la metà ha ricevuto terapia di consolidamento e un quinto ha continuato la terapia di mantenimento.
Nei pazienti che hanno interrotto la terapia, circa il 50% è stato sottoposto a trapianto HSCT.
Con entrambi i trattamenti, i tassi di risposta erano alti e durevoli.
La risposta completa / risposta completa con recupero ematologico incompleto / risposta completa con tassi di recupero piastrinici incompleti è stata del 91% per la leucemia mieloide acuta de novo e del 53% per la leucemia mieloide acuta secondaria nel braccio Ivosidenib, e 77% e 64% nel braccio Enasidenib.
Nei pazienti con queste risposte forti, il 41% ha dimostrato clearance della mutazione e l'88% è risultato negativo per la malattia minima residua quando trattato con Ivosidenib, così come il 25% e il 45%, rispettivamente, in quelli trattati con Enasidenib.
Con un follow-up mediano ancora inferiore a 1 anno, la sopravvivenza globale mediana non è ancora stimabile. Tuttavia, la probabilità di sopravvivenza a 1 anno dopo la terapia di induzione è stata pari o superiore al 75%.
Per quanto riguarda gli eventi avversi di grado 3 o maggiore, la sindrome di differenziazione IDH si è verificata in 3 pazienti nello studio e il prolungamento dell'intervallo QT si è presentato in 1 paziente.
Gli aumenti della bilirubina nel sangue sono stati più comuni con Enasidenib ( 14% vs 7% ), coerentemente con il meccanismo off-target del farmaco.
Nessun paziente ha sviluppato leucocitosi.
Il tasso di mortalità a 30 giorni è stato del 5% sia con Ivosidenib che con Enasidenib, e il tasso di mortalità a 60 giorni è stato rispettivamente dell'8% e del 9%.
B) Sono stati presentati i risultati con Ivosidenib da solo nella leucemia mieloide acuta non-trattata.
Uno studio di fase I ha arruolato 34 pazienti con mutazione IDH1, non-trattati; di questi 7 pazienti ( 20.6% ) soffrivano di leucemia mieloide acuta de novo e 27 pazienti ( 79.4% ) presentavano leucemia mieloide acuta secondaria.
Quasi tutti i pazienti presentavano caratteristiche citogenetiche a rischio intermedio o a rischio non-favorevole.
I pazienti sono stati trattati con Ivosdenib al dosaggio di 500 mg/die.
Il tasso di risposta completa più la risposta completa con recupero ematologico parziale ( risposta completa / risposta ematologica completa ) è stato del 42.4% e il tasso di risposta complessivo è stato del 57.6%.
Il tempo mediano per la risposta completa / risposta ematologica completa è stato di 2.8 mesi, con la durata della risposta non-stimabile.
A 12 mesi erano in corso risposte per il 66.7% dei pazienti con risposta completa / risposta ematologica completa. e il 77.8% con risposta completa.
La sopravvivenza globale mediana è stata di 12.6 mesi.
Per i pazienti dipendenti dalla trasfusione al basale, l'indipendenza dalla trasfusione per almeno un periodo di 56 giorni è stata raggiunta dal 100% dei pazienti che hanno avuto una risposta completa / risposta ematologica completa, per piastrine, eritrociti ed entrambi.
La clearance della mutazione IDH1 è stata osservata in 5 pazienti su 10 con risposte complete e in tutti e 4 i pazienti con risposta ematologica completa.
La sindrome di differenziazione IDH è stata osservata in 6 pazienti ( 17.6% ) ed era di grado 3 o superiore in 3 pazienti ( 8.8% ), ma non ha portato all'interruzione permanente del trattamento.
Il grado di prolungamento dell'intervallo QT di 3 o maggiore è stato osservato in 3 pazienti ( 8.8% ), e 1 paziente ( 3% ) ha sviluppato leucocitosi.
Questi eventi sono stati gestiti utilizzando trattamenti standard di cura e modifiche del dosaggio. ( Xagena2018 )
Fonte: American Society of Hematology ( ASH ) Annual Meeting, 2018
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